Introduzione

Durante l’ultimo decennio sono emersi alcuni fenomeni che stanno condizionando l’evoluzione culturale, economica ed organizzativa dei sistemi sanitari:

• la crescita esponenziale dell’informazione biomedica che ha reso sempre più difficile l’aggiornamento professionale del medico ^[1];
• l’evidenza che l’assistenza ricevuta dai pazienti non riflette adeguatamente i risultati della ricerca, perché diversi fattori ostacolano il loro trasferimento nella pratica clinica ^[2];
• la crisi economica dei sistemi sanitari, contemporanea alla crescita della domanda e dei costi dell’assistenza ^[3];
• lo sviluppo delle tecnologie informatiche, culminato nella recente esplosione di Internet che apre una nuova era dell’informazione biomedica ^[4].

Questi eventi hanno rilevato i limiti di una pratica clinica guidata dall’esperienza e dai principî della fisiopatologia ed hanno favorito la crescita culturale della Evidence-based Medicine ^[5] (EBM) – medicina basata sulle evidenze ^[6,7] – che secondo la definizione di Sackett ^[8] consiste “nell’integrare l’esperienza del medico con le migliori evidenze scientifiche disponibili dalla letteratura” ^[9].

In altre parole, il medico deve essere capace di: ricercare (utilizzando i moderni strumenti d’informazione biomedica), valutare criticamente (grazie a competenze di epidemiologia clinica) ed applicare al paziente individuale i migliori risultati della letteratura ^[10].

In un momento di profonda crisi di credibilità della professione medica, aggravata dalla limitazione delle risorse economiche, la EBM ha rafforzato il sospetto che la pratica clinica è troppo condizionata sia dalle opinioni che dal mercato.

Infatti, accanto alla certezza che nessun medico può stare al passo con la letteratura – e quindi nella definizione dello “stato dell’arte” diventa prioritario il ruolo delle opinioni (opinion-based medicine) – il progresso tecnologico ha accelerato l’introduzione di interventi diagnostici ^[11] e terapeutici ^[12], prima che essi siano rigorosamente sperimentati in studi controllati (market-based medicine).

Inoltre, se la frammentazione delle opinioni e l’utilizzo incontrollato di tecnologie sanitarie rendono incerta ed estremamente variabile la pratica clinica ^[13], la qualità dell’assistenza risente dell’insufficiente e disomogenea applicazione dei risultati della ricerca.
Infatti gli studi di audit dimostrano che, oltre all’utilizzo inadeguato di interventi sanitari efficaci, si assiste al persistente impiego di procedure inefficaci o addirittura dannose per il paziente, impiego che contribuisce all’ingiustificato incremento della spesa sanitaria.
Tutto ciò rende impossibile erogare un’assistenza “efficace per il paziente ed efficiente per la comunità” ^[14].

La EBM, migliorando la comunicazione tra ricerca e pratica clinica, si pone come soluzione scientifica e razionale per assicurare la qualità dell’assistenza in un regime di risorse limitate ^[14].

Anche se non esistono evidenze dirette, studi preliminari condotti negli Stati Uniti ^[15] e nel Regno Unito ^[16] hanno dimostrato che, attraverso un utilizzo appropriato dell’informazione biomedica, è possibile ridurre la richiesta di test diagnostici e di interventi terapeutici, la durata della degenza ed il numero di riammissioni in ospedale.

La serie di articoli su: Evidence-based Medicine che inizia con questo numero vuole fornire al medico gli strumenti e le competenze per ricercare, valutare criticamente ed integrare nelle proprie decisioni i migliori risultati della letteratura.
Non discuteremo dei presupposti socio-culturali che hanno sotteso lo sviluppo della EBM, né delle critiche/entusiasmi che ne hanno accompagnato la diffusione, per i quali rimandiamo ad altre trattazioni 6-7 ^(*).

^(*) Un commento sintetico del nuovo paradigma è presentato in apertura di questo stesso fascicolo, a firma di Luigi Pagliaro: “Medicina basata sulle evidenze“.

Al fine di consentire una più lineare esposizione degli aspetti strettamente tecnici, questa prima rassegna vuole fornire una comune chiave di lettura dei numerosi ostacoli che esistono per applicare correttamente e tempestivamente i risultati della ricerca alla pratica clinica e delle potenzialità che la EBM, migliorando questo processo, può offrire all’evoluzione dell’arte medica e dei sistemi sanitari del terzo millennio.

Dalla ricerca all’informazione biomedica

LA PRODUZIONE DELLA RICERCA

L’informazione biomedica è il prodotto della ricerca, le cui priorità non vengono definite dalle necessità di salute pubblica.
Infatti, il maggior supporto finanziario proviene dalle industrie farmaceutica e tecnologica, che hanno interessi ed obiettivi differenti rispetto a quelli delle istituzioni.

Di conseguenza, in molti settori della medicina non esiste ricerca di buona qualità ^[17], ma numerose ed ampie zone grigie ^[18] che, per essere progressivamente chiarite, dovrebbero indirizzare i futuri progetti di ricerca ^[19].

Tuttavia, considerato che la EBM richiede di fondare le decisioni cliniche sulle “migliori evidenze disponibili” e non sulle “migliori evidenze possibili”, la mancanza di good quality evidence non può costituire un ostacolo assoluto, anche perchè, in numerose aree della medicina, studi clinici controllati e randomizzati – Randomized Controlled Trials (RCTs) – potrebbero non essere mai disponibili per motivazioni etiche, metodologiche o economiche ^[20].

Inoltre, la maggior parte della ricerca non ha alcun impatto sulla medicina clinica: infatti, oltre agli studi sperimentali ed a quelli condotti su animali, esistono numerose “comunicazioni tra ricercatori ^[21]“, ossia studi che riportano solo risultati preliminari non trasferibili alla pratica clinica. La ricerca che il medico può e deve integrare nelle proprie decisioni è costituita dai cosiddetti studi primari (tabella 1), che riportano il messaggio originale della ricerca non sottoposto ad alcuna “manipolazione editoriale”.

Tabella 1. – Gli studi primari.

Studio	Obiettivo	Disegno
Eziologia	Individuare la responsabilità di un agente ambientale o farmacologico nel determinismo di malattia	Studi di coorte e studi caso-controllo
Diagnosi	Definire la performance dei test diagnostici	Studi cross-sectional
Prognosi	Definire la storia naturale delle malattie ed individuare la potenza dei fattori prognostici	Studi longitudinali di coorte
Terapia	Valutare l’efficacia dei trattamenti preventivi, terapeutici e riabilitativi	Studi clinici randomizzati

La EBM focalizza la propria attenzione su questo “core” di letteratura, che rappresenta lo stadio metodologico più avanzato per verificare se un’innovazione suggerita dalle scienze di base può essere trasferita alla pratica clinica.

LA PUBBLICAZIONE DELLA RICERCA

I risultati della ricerca proposti alle riviste biomediche, in seguito al processo formale di peer review (revisione tra pari), vengono pubblicati oppure rifiutati, e, di solito, rinviati ad un’altra rivista.

A tal proposito, Lawrence Altman, giornalista medico del New York Times, sostiene che: è difficile che qualunque lavoro, per quanto scadente, non riesca ad essere pubblicato, se gli autori insistono abbastanza.

Anche se non esistono valide alternative ^[22], il processo di revisione tra pari non è scevro da difetti, per cui se da un lato è possibile che studi condotti in maniera adeguata non sopravvivano alla peer review, dall’altro viene spesso pubblicata ricerca di scarsa qualità o che addirittura riporta risultati errati ^[17].

Oltre che nelle riviste, i risultati della ricerca possono essere pubblicati in altre fonti – atti di congressi, technical reports, libri — dove il processo di peer review è meno rigoroso o addirittura inesistente.

L’ESPANSIONE DEL VOLUME DELLA LETTERATURA

La pubblicazione degli studi primari genera un numero variabile di articoli che contribuiscono all’espansione del volume della letteratura: infatti, se ogni anno vengono pubblicati circa due milioni di articoli, buona parte di questi non riporta messaggi originali della ricerca.

Ad esempio, una cospicua frazione di citazioni indicizzate nel MEDLINE è costituita da “reazioni” agli studi primari: editoriali, lettere all’editore, commenti. questo volume della letteratura ha una utilità marginale nell’applicazione dei risultati della ricerca, perché rappresenta solo il frutto di opinioni personali ed è impossibile verificarlo criticamente.

Gli editoriali, insieme ai trattati, alle revisioni tradizionali ed ai colleghi esperti, rappresentano le fonti terziarie di informazione biomedica, dove l’influenza dell’opinione determina una distorsione, più o meno marcata, dei risultati originali della ricerca (tabella 2).

Tabella 2. – Anatomia dell’informazione biomedica.

Fonti primarie (studi primari)	Fonti secondarie (studi integrativi)	Fonti terziarie (opinion-based)
Eziologia	Revisioni sistematiche	Revisioni tradizionali
Diagnosi	Linee-guida	Trattati
Prognosi	Analisi economiche	Editoriali
Terapia	Analisi decisionali	Colleghi esperti
Distorsione dei risultati originali della ricerca

Una promettente frazione di letteratura non originale è rappresentata dagli studi secondari o integrativi — revisioni sistematiche, linee-guida, analisi economiche e analisi decisionali (tabella 2) — che “distillano” sotto diversi aspetti un volume considerevole di studi primari e costituiscono validi strumenti per la pratica della EBM.

L’ARCHIVIAZIONE DELLA LETTERATURA

Gli articoli pubblicati dalle riviste vengono archiviati in formato elettronico nelle banche dati che facilitano enormemente la ricerca dell’informazione biomedica, ma sono gravate da numerosi limiti.

• Le principali banche dati sono il MEDLINE e l’EMBASE che archiviano solo 6.000/20.000 delle riviste biomediche esistenti, con una forte prevalenza di quelle in lingua inglese ed una sovrapposizione di circa il 30% ^[23].
• Esistono altre banche dati specialistiche, ognuna con differenti criteri di indicizzazione, riviste indicizzate, interfacce di ricerca, costi ed accessibilità.
• Per facilitare la ricerca bibliografica, ogni articolo archiviato nelle banche dati viene associato a numerose parole chiave e ad un tipo specifico di pubblicazione.
  Tuttavia, l’architettura fisica del database e l’indicizzazione umana poco riproducibile, non consentono di ritrovare tutte le citazioni rilevanti (sensibilità della ricerca) escludendo tutte quelle irrilevanti (specificità della ricerca).
  Ad esempio, diversi studi hanno dimostrato che, anche in mani esperte, circa il 50% dei RCT sfugge alla ricerca bibliografica ^[24].
• Le citazioni possono essere ottenute per ordine alfabetico del primo autore o per data di pubblicazione, ma non esiste alcuna possibilità concreta di ordinarle in base alla loro rilevanza clinica.

Pertanto, nonostante gli enormi progressi della tecnologia informatica, la medicina manca ancora di una infrastruttura che colleghi in maniera efficiente la produzione della ricerca, la sua archiviazione e la ricerca delle informazioni da parte degli utenti ^[25].

Dall’informazione biomedica alla pratica clinica

CARATTERISTICHE DELL’INFORMAZIONE BIOMEDICA

Crescita esponenziale.
Ogni anno vengono pubblicati oltre 2.000.000 di articoli in più di 20.000 riviste biomediche e vengono aggiunte nel MEDLINE da 350.000 a 400.000 citazioni. Il tempo di raddoppiamento del volume della letteratura viene stimato in circa 19 anni.

Obsolescenza.
La spinta inarrestabile del progresso scientifico e tecnologico ed il ritardo nella disseminazione ed utilizzazione dei risultati della ricerca determinano una rapida obsolescenza dell’informazione biomedica, particolarmente in quei settori dove è maggiore il turnover delle conoscenze.

Frammentazione.
In seguito alla crescita progressiva dell’interesse della comunità scientifica intorno ad un certo settore, la letteratura prodotta diventa sempre più difficile da organizzare.
Infatti, nonostante l’esistenza di riviste specialistiche, articoli che riguardano lo stesso argomento sono pubblicati in riviste differenti.

L’UTILIZZO DELL’INFORMAZIONE BIOMEDICA

Oltre agli scopi di ricerca, esistono due motivazioni principali che inducono il medico a consultare fonti di informazione: il bisogno di aggiornamento continuo — pro-active knowledge management ^[3] – e la necessità di risolvere problemi clinici — reactive knowledge management ^[3] – ovvero EBM.

Il medico, oltre a disporre di adeguati mezzi e competenze, deve essere capace di definire la modalità di gestione dell’informazione più appropriata per ogni circostanza clinica e di considerare gli ostacoli di seguito descritti.

I limiti della mente umana

Per trasmettere al paziente le conoscenze prodotte dalla ricerca, il medico si affida tradizionalmente alle sue capacità di apprendimento e memorizzazione ^[25].

Tuttavia, un settore come la biomedicina, caratterizzato dalla crescita esponenziale della letteratura, enfatizza la “capacità lillipuziana della mente umana di memorizzare e richiamare le conoscenze acquisite ^[26]“.
In particolare esistono numerose “cadute di tensione” che ostacolano la trasmissione lineare dell’informazione biomedica ^[25]:

• la mente umana è in grado di apprendere una quantità limitata di conoscenze;
• non tutte le conoscenze apprese vengono memorizzate;
• la maggior parte delle conoscenze memorizzate diventano obsolete in tempi più o meno brevi e non esiste alcun sistema che ne garantisca l’aggiornamento;
• anche se consideriamo sufficienti ed aggiornate le conoscenze del medico, è estremamente complesso integrarle con i dati unici ed irripetibili che ogni singolo paziente presenta.

Queste “cadute di tensione” rendono necessario introdurre nella pratica clinica quotidiana nuovi strumenti, che permettono di accedere all’informazione nel momento in cui il medico, consapevole dei propri limiti delle proprie conoscenze, vuole approfondirle per risolvere i problemi del paziente ^[25].

I limiti delle fonti tradizionali d’informazione

Anche se il tempo rappresenta il limite principale, non sempre il medico si avvale di adeguate fonti d’informazione. numerosi studi ^[27] hanno dimostrato che quelle più utilizzate sono il collega esperto, i trattati ed in misura minore le riviste biomediche, in cui sono preferite le revisioni tradizionali.

Il collega esperto.
In un’indagine condotta da Stinson e coll. ^[28] il 70% dei medici trascorreva 1-5 ore la settimana in discussioni informali con colleghi, mentre quelli intervistati da Williamson e coll. ^[29]. proponevano l’istituzione di hot-lines telefoniche composte da comitati di esperti.

Tuttavia, anche se di accesso immediato ed economico, nessun collega può garantire l’obiettività e la completezza delle informazioni fornite: infatti il loro confronto con standard evidence-based, suggerisce che questo strumento non è adeguato per trasferire i risultati della ricerca alla pratica clinica ^[30,31]

I trattati.
Anche se il loro ruolo educazionale rimane indiscusso, i trattati non forniscono sufficienti garanzie di completezza e aggiornamento riguardo alle innovazioni diagnostico-terapeutiche, contribuendo a ritardare l’introduzione di interventi efficaci ed al mancato abbandono di procedure inefficaci o dannose.
Ad esempio, anche se nel 1985 una revisione sistematica condotta su 33 RCTs aveva dimostrato l’efficacia della trombolisi nel ridurre la mortalità nell’infarto del miocardio ^[32], la seconda edizione del prestigioso Oxford Textbook of Medicine del 1987 sottolineava che i beneficî di questo trattamento non erano ancora ben definiti ^[33].

Analogamente, la lidocaina nel post-infarto è stata raccomandata dai trattati per molti anni dopo che gli RCT ne avevano dimostrato, oltre che l’inefficacia, anche un rischio maggiore nei pazienti ^[30].

Esistono diverse motivazioni che rendono i trattati poco affidabili come strumenti di riferimento per la pratica clinica ^[34]:

1. la selezione delle evidenze scientifiche non è sistematica né esplicita, per cui i trattati costituiscono un mix inestricabile tra l’opinione/esperienza degli autori e gli studi originali, abitualmente riportati in numero insufficiente;
2. sono già datati al momento della pubblicazione: infatti occorrono in media due anni per la stampa, gli autori si riferiscono a lavori ancora precedenti e bisogna considerare anche i tempi necessari per l’eventuale traduzione in lingua italiana;
3. sono poco utili per la formulazione di ipotesi diagnostiche, perché organizzati per malattie e non per presentazioni cliniche; inoltre le informazioni riportate spesso mancano di dati quantitativi;
4. gli indici analitici sono generalmente poco dettagliati, limitando la ricerca di specifici quesiti clinici.

Le riviste.
I medici dichiarano di dedicare alla lettura delle riviste 1-3 ore alla settimana, ma spesso ricorrono ai periodici distribuiti gratuitamente. Queste pubblicazioni risentono spesso di interessi promozionali, raramente comprendono lavori originali, non prevedono revisioni critiche e gli indici analitici sono insufficienti o addirittura non esistono.

I migliori prodotti dalla ricerca clinica sono contenuti nelle riviste dotate del processo di peer-review, che pubblicano articoli selezionati da esperti, valutabili criticamente, con ampia bibliografia e periodicamente indicizzati nelle banche dati.

Esistono tuttavia alcuni problemi che ostacolano un utilizzo efficiente delle riviste: il numero estremamente elevato 1, la frammentazione degli argomenti ^[35] e la rarità di studi definitivi da trasferire alla pratica clinica ^[21].

Le revisioni tradizionali (o narrative).
Piuttosto che leggere articoli originali, i medici si affidano spesso alle revisioni tradizionali ^[36] che, sintetizzando in poche pagine i progressi relativi ad un determinato settore, rappresentano un tentativo di mediare i problemi posti dalla ricerca/interpretazione critica degli studi originali.
Tuttavia, anche se pubblicate da prestigiose riviste ^[37], le revisioni narrative hanno le stesse carenze metodologiche dei trattati relativamente alla selezione/interpretazione delle evidenze scientifiche: infatti, tale processo viene distorto da numerosi fattori, come la facile reperibilità, l’accessibilità linguistica, l’autocitazione e la sintonia con l’opinione dell’autore.

Questi limiti hanno contribuito allo sviluppo delle revisioni sistematiche (vedi infra), un nuovo strumento editoriale che ha aperto una nuova era nella scienza della sintesi delle conoscenze ^[38].

I limiti per adattare i risultati dei trials al paziente individuale

Sackett ha recentemente precisato che la EBM non si limita all’applicazione degli RCTs; ma in realtà la EBM è prevalentemente evidence-based therapy: infatti i suoi promotori si concentrano principalmente sulla ricerca, valutazione e prescrizione di trattamenti di efficacia documentata da RCT, mentre è minore l’attenzione che la EBM dedica a problemi diagnostici o prognostici ^[39].
Gli RCTs rappresentano il disegno di studio più affidabile per acquisire evidenze sperimentali sull’efficacia di un intervento terapeutico, ma esistono – oltre alle già discusse aree grigie ^[18] – numerosi problemi per adattare i loro risultati al paziente individuale ^[40].

• Gli RCT generalmente vengono condotti su popolazioni selezionate ed omogenee, escludendo i pazienti “complessi” — quelli con comorbidità ^[41], gli anziani ^[42,43], le donne ^[43] — che possono alterare la validità interna dello studio.
• La competenza e la motivazione di chi partecipa ad un RCT – oltre che le condizioni organizzativo-assistenziali – sono “ideali” rispetto alla realtà media. La pratica clinica è fatta invece di “pazienti reali, assistiti da medici reali che operano in strutture sanitarie reali ^[44]“, per cui spesso è difficile riconoscere tra la popolazione selezionata di un RCT la variabile e complessa (comorbidità, polifarmacia) individualità del singolo paziente.
• I “risultati medi” di un RCT non possono prevedere la risposta nel paziente individuale.
• Esistono alcune “distorsioni percettive” legate sia agli end-point misurati dagli RCT – spesso surrogati invece che clinicamente significativi ^[45] – sia ai metodi utilizzati per riportare i risultati — quasi sempre misure relative che hanno la capacità di enfatizzare l’efficacia dei trattamenti ^[46].

Di questi aspetti discuteremo in un prossimo articolo dedicato alle decisioni terapeutiche.

L’UTILITA’ DELL’INFORMAZIONE BIOMEDICA:
EMERGE IL CONCETTO DI “POEMs”

Il volume considerevole della letteratura biomedica costringe a definire quali informazioni sono realmente utili nella pratica clinica, così da ottenere il massimo rendimento dal tempo che il medico può dedicare all’aggiornamento. Secondo Shaughnessy e coll. ^[47] l’utilità dell’informazione biomedica è direttamente proporzionale alla sua rilevanza e validità ed inversamente correlata all’impegno/risorse necessarie per il suo ritrovamento.

Rilevanza.
L’informazione biomedica rilevante viene definita POEMs – Patient- Oriented Evidence that Matters – e deve soddisfare i tre punti che seguono ^[48].

1. Deve essere potenzialmente utile per la propria pratica clinica.
2. Deve essere un’informazione patient-oriented, cioè riguardare interventi sanitari su end-points clinicamente significativi (eventi maggiori, mortalità, qualità di vita). La maggior parte dell’informazione biomedica è invece disease-oriented, cioè migliora la conoscenza delle malattie, ma non fornisce indicazioni di comportamento clinico.
3. Deve essere incorporabile nella pratica clinica, modificandola.

Validità.
Lo strumento migliore per verificare validità interna ed applicabilità clinica degli studi primari e di quelli integrativi, è la serie User’s Guide to Biomedical Literature ^[49].

Work.
Include tre elementi: il tempo, le energie mentali ed i costi necessari per ritrovare l’informazione biomedica.
Considerata la scarsa diffusione dei moderni strumenti, le fonti tradizionali cui il medico accede facilmente, rapidamente e gratuitamente – collega esperto, trattati, revisioni narrative – difficilmente sono fonte di POEMs e/o sono valide ^[48].

Strumenti e competenze per praticare la evidence-based medicine

Dall’inizio degli anni Ottanta, l’attenzione di Sackett e coll. si è progressivamente spostata da “come leggere la letteratura biomedica ^[50]” a “come utilizzare la letteratura biomedica per risolvere i problemi clinici ^[51]“, sino al “battesimo ufficiale” della EBM.
Pertanto, i suoi promotori assegnano un ruolo prioritario all’interpretazione critica della letteratura, ponendo minore enfasi sui problemi che ostacolano la ricerca dell’informazione biomedica, mentre gli esperti di “information retrieval” fanno esattamente l’opposto.
Altri infine promuovono strumenti utili per la pratica della EBM — linee-guida, revisioni sistematiche, pubblicazioni secondarie — ma che non possono identificarsi con essa.

Anche se l’approccio critico alla letteratura costituisce la competenza “core” per praticare la EBM, è ovvio che se il medico non è in grado di formulare adeguatamente quesiti clinici, e/o se non sa utilizzare le banche dati biomediche, l’approccio critico rimane fine a se stesso, perchè viene applicato su un substrato — l’articolo — che non è pertinente al problema del paziente e/o non è valido!

Abbiamo ripreso il modello in quattro stadi proposto da Sackett ^[52], integrandolo negli aspetti meno evidenti, relativi alla ricerca delle informazioni (figura 1).

Figura 1 – Evidence-based Medicine: il metodo

Formulazione del quesito clinico Ricerca delle migliori evidenze disponibili Identificare la banca dati da utilizzare Definire la strategia di ricerca Perfezionare la strategia di ricerca Filtrare i risultati della ricerca Valutazione critica delle evidenze Validità interna Applicabilità clinica Integrazione delle evidenze nelle decisioni cliniche

 

LA FORMULAZIONE DEL QUESITO CLINICO

Durante l’incontro con il paziente, il medico si confronta con numerosi problemi clinici: il rischio di malattia associato con l’esposizione ad un determinato agente: ambientale o farmacologico; la scelta e l’interpretazione dei test diagnostici, l’efficacia di un trattamento, il decorso di una malattia, il rapporto costo-beneficio di un intervento sanitario.

Anche se tali quesiti insorgono con frequenza ampiamente variabile ^[27], la reazione a questo “bisogno di informazione” non è sempre adeguata: infatti gli stessi medici che affermano di utilizzare la letteratura biomedica per risolvere i problemi clinici, quando osservano direttamente questi problemi, formulano quesiti solo in maniera sporadica ^[53].

Nella pratica della EBM il medico deve essere capace di formulare adeguati quesiti clinici che, oltre ad essere rilevanti per il paziente, devono essere posti in maniera da orientare la ricerca di risposte pertinenti dalla letteratura biomedica.
Il metodo migliore è strutturarli in termini di una semplice relazione tra la malattia/condizione del paziente, l’esposizione ad un trattamento, un test diagnostico, un fattore di rischio ed uno o più eventi rilevanti ^[54] (tabella 3).
Ad esempio, un quesito di natura preventiva può essere così formulato: in un paziente con osteoartrosi in trattamento cronico con FANS (la malattia/condizione), la somministrazione di misoprostolo (l’intervento) è in grado di prevenire le complicanze gastrointestinali severe (l’evento)?

Tabella 3 – I quesiti clinici più frequenti nella pratica clinica: alcuni esempi.

Tipo di quesito		Malattia/Condizione	Intervento/Esposizione	Evento
Eziologia		Artrite reumatoide	FANS	Insufficienza renale
Prognosi		Neurite ottica	Tempo	Insorgenza di sclerosi multipla
Diagnosi	Storia Esame fisico Indagini di laboratorio Indagini strumentali	Appendicite acuta BPCO Pancreatite acuta Stroke ischemico vs emorragico	Caratteri del dolore Ascoltazione del torace Amilasi, lipasi TAC	Accuratezza diagnostica Accuratezza diagnostica Accuratezza diagnostica Accuratezza diagnostica
Terapia	Terapia Prevenzione	Epatite cronica HCV correlata Artrosi in trattamento con FANS	a-interferon Misoprostolo	Cirrosi epatica, mortalità Lesioni gastrointestinali severe

Esistono due fattori che ostacolano questo processo: innanzi tutto la capacità a porsi quesiti clinici, strettamente legata al bisogno di nuove informazioni, viene acquisita ed affinata dalla discussione di casi clinici, abitudine poco diffusa sia a livello formativo che professionale ^[55].
Inoltre la maggior parte delle nostre strutture assistenziali non utilizza la cartella clinica orientata per problemi che, grazie alla definizione dei problemi clinici attivi (quelli che richiedono provvedimenti diagnostico-terapeutici), alla redazione del piano iniziale (frutto della generazione precoce delle ipotesi diagnostiche) ed alla motivazione esplicita di tutte le decisioni cliniche, rappresenta lo strumento ideale — oltre che per registrare le informazioni del paziente ^[56] — per formulare adeguati quesiti clinici.

LA RICERCA DELLE EVIDENZE

Il medico che vuole trovare una risposta affidabile al proprio quesito deve (figura 1):

• decidere quale fonte d’informazione utilizzare, generalmente una banca dati;
• definire e perfezionare la strategia di ricerca;
• filtrare i risultati della ricerca.

Anche se discuteremo nel prossimo articolo di mezzi e strategie per ritrovare l’informazione biomedica clinicamente rilevante, vogliamo sottolineare che l’apparente complessità di questo step è conseguente a tre fattori strettamente correlati: la scarsa familiarità del medico con l’informatica, la mancata disponibilità nelle nostre strutture assistenziali dei moderni strumenti d’informazione e il costante progresso dell’industria informatica che determina una rapida obsolescenza di hardware e software.

I NUOVI STRUMENTI EDITORIALI

La diffusione della EBM ha favorito lo sviluppo di nuovi strumenti editoriali che possono migliorare la comunicazione tra ricerca e pratica clinica.

Le pubblicazioni secondarie.
ACP Journal Club è un supplemento bimestrale degli Annals of Internal Medicine che dal 1991 seleziona dalla letteratura biomedica articoli che, oltre a soddisfare rigidi criteri metodologici, rappresentano importanti progressi della medicina clinica ^[57]; ogni articolo viene presentato come abstract strutturato ed accompagnato da un commento critico.

Evidence-Based Medicine è una pubblicazione analoga lanciata nel 1995 ^[58] che estende la “sorveglianza” della letteratura biomedica ad altri settori della medicina clinica (chirurgia, ostetricia e ginecologia, pediatria, psichiatria, medicina di base, salute pubblica).

Tutti gli abstract strutturati di ACP Journal Club e di Evidence-Based Medicine sono raccolti in Best Evidence ^[59] una pubblicazione elettronica che costituisce un’eccellente banca dati per la medicina clinica.

Tra la fine del 1997 e l’inizio del 1998 nuove pubblicazioni secondarie di settore compariranno nel panorama editoriale internazionale: Evidence-based Cardiovascular Medicine, Evidence-based Mental Health, Evidence-based Nursing, Evidence- based Health Policy and Management.

Le revisioni sistematiche e la Cochrane Collaboration.
Senza voler entrare nei dettagli, ampiamente discussi in recenti contributi ^[60,61], è indubbio che le revisioni sistematiche costituiscono un nuovo strumento editoriale utile per la pratica clinica, la formazione permanente e le decisioni di politica sanitaria ^[62].

A differenza di una revisione tradizionale, una revisione sistematica è una vera ricerca scientifica con un protocollo che definisce un preciso obiettivo e descrive le fonti e i metodi utilizzati per ricercare, selezionare e sintetizzare quantitativamente gli studi primari.

La scienza delle revisioni sistematiche viene oggi sostenuta dalla Cochrane Collaboration, un’organizzazione internazionale nata per preparare, aggiornare e disseminare revisioni sistematiche degli studi clinici controllati sugli effetti dell’assistenza sanitaria e, laddove non sono disponibili studi clinici controllati, revisioni sistematiche delle evidenze comunque esistenti ^[63].

Le linee-guida.
Definite come ate in specifiche circostanze cliniche ^[64]“, rappresentano un tentativo di concentrare un ampio volume di conoscenze scientifiche in un formato facilmente utilizzabile dal medico ^[44].

Le varie istituzioni che si occupano della loro produzione — agenzie governative, società scientifiche, organizzazioni di technology assessment — garantiscono un adeguato livello metodologico per graduare la forza delle raccomandazioni cliniche in relazione al disegno degli studi clinici originali ^[65], utilizzando spesso espliciti criteri evidence-based.
Tuttavia, oltre ai problemi legati alla trasferibilità clinica delle linee-guida, la loro semplice diffusione non è sufficiente a modificare la pratica clinica ed il loro impatto sull’efficacia/efficienza dell’assistenza sanitaria è molto variabile ^[66,67].
Questo suggerisce che la ricerca in questo settore deve essere principalmente focalizzata sulle strategie di implementazione delle linee-guida ^[68].

L’INTERPRETAZIONE CRITICA E L’APPLICAZIONE DELLE EVIDENZE AL PAZIENTE INDIVIDUALE

Questi aspetti, che costituiscono il “core” delle competenze per praticare la EBM, verranno presi in esame in articoli successivi.

Dalla ricerca alla pratica clinica: gap e possibili soluzioni

Nell’articolato percorso che dalla produzione della ricerca conduce all’integrazione dei suoi risultati nelle decisioni cliniche, è possibile identificare numerosi gap (figura 2) e prospettare alcune possibili soluzioni.

Figura 2 – Dalla ricerca alla pratica clinica (da Muir Gray ^[3], modificata)

Ricerca prodotta Publication gap Ricerca pubblicata Retrievability gap Ricerca ritrovabile Relevance gap Ricerca rilevante Validity gap Ricerca valida Applicability gap Ricerca applicabile Good intention gap Ricerca integrata nelle decisioni cliniche

Publication gap.
Non tutta la ricerca prodotta viene pubblicata; in particolare, esiste uno scarso interesse di autori e editori a pubblicare studi con risultati negativi ^[69].
Soluzioni: la creazione di registri di RCT ^[70] ed iniziative quali la Medical Editors Trials Amnesty ^[71] – alla quale hanno aderito oltre 100 riviste internazionali – possono progressivamente colmare questo gap.
Intanto, chi si occupa della produzione di revisioni sistematiche, dovrebbe includervi anche gli studi non pubblicati ^[72].

Retrievability gap.
Consegue ai limiti delle banche dati biomediche.
Soluzioni: alcune surrogate (strategie di ricerca che migliorano l’output della ricerca bibliografica ^[73], revisioni sistematiche della Cochrane Collaboration che prevedono una ricerca manuale delle riviste, registri di RCT, etc), ma nessuna soluzione definitiva.
Infatti è al momento utopistico pensare ad una banca dati che archivi tutta la produzione scientifica esistente e consenta di ritrovare le informazioni in base alla loro rilevanza clinica.

Relevance gap.
Del volume complessivo della letteratura, una cospicua frazione non riguarda la medicina clinica.
Soluzioni: uso dei filtri nelle ricerche bibliografiche; pubblicazioni secondarie e revisioni sistematiche.

Validity gap.
Non tutta la ricerca rilevante è valida: questo richiede infatti che lo studio sia condotto rispettando una metodologia standardizzata.
Soluzioni: sviluppare l’approccio critico, pubblicazioni secondarie e revisioni sistematiche.

Applicability gap.
La validità interna di uno studio si riferisce alla correttezza dei metodi, mentre la validità esterna o applicabilità clinica concerne la generalizzabilità dei suoi risultati: infatti molti studi metodologicamente corretti non sono applicabili alla pratica clinica.
Soluzioni: sviluppare l’arte di applicare i risultati della ricerca al paziente individuale ^[74], RCTs di effectiveness ^*.

^* Gli Anglosassoni utilizzano due termini per descrivere l’efficacia:
efficacy è l’efficacia ottenuta in condizioni ideali, come ad esempio in un RCT,
effectiveness è l’efficacia in condizioni reali, come nella pratica clinica.

Good intention gap.
è l’inadeguatezza della buona volontà, che invalida la EBM se il medico non integra i risultati della ricerca nelle proprie decisioni. Ad esempio, in uno studio di Haynes e coll. ^[75], gli articoli ritrovati mediante ricerche MEDLINE modificavano le decisioni cliniche nel 1% dei casi!
Soluzioni: considerato che la pratica clinica è difficilmente modificabile ^[76] perché regolata dalle esperienze formative universitarie e dei primi anni post-laurea, è necessario integrare la EBM nei programmi di formazione universitaria e specialistica ^[77].

Questa è l’unica possibilità concreta per creare una nuova generazione di medici capaci di mettere in dubbio le proprie conoscenze in relazione ai risultati della ricerca che si rendono progressivamente disponibili ^[77] e per i quali la EBM non rappresenti un nuovo modello di pratica clinica, ma si identifichi semplicemente con l’esercizio della “buona medicina”.

Conclusioni

A Horwitz, che definisce la EBM literature based medicine ^[78], Sackett replica che la EBM nasce con il paziente e finisce con il paziente ^[52]: infatti, anche se è fondamentalmente basata sull’utilizzo della letteratura, non è sufficiente leggere articoli per praticare la EBM, ma bisogna essere capaci di integrare la pratica clinica con la formazione permanente.

In altre parole il medico, oltre ad accedere alla letteratura quando l’assistenza al paziente genera un gap di conoscenze, deve essere capace e disponibile ad integrare i risultati della ricerca nelle proprie decisioni, modificando la pratica clinica ^[79].

Tuttavia, i più accesi conservatori della professione medica etichettano la EBM come la dilagante tendenza del momento, sostenuta da un gruppo di giovani competenti in scienze numeriche, che vuole sminuire la performance professionale di clinici esperti, utilizzando un gergo epidemiologico e finezze statistiche ^[80].

Ma è possibile – come sostiene Liberati ^[7] – che costoro siano infastiditi dalla EBM perchè costituisce un sistema di regole troppo intrusivo rispetto alla tanto rassicurante libertà offerta dall’autonomia professionale del medico?

Se è sempre vero che il medico deve agire secondo scienza e coscienza, noi crediamo che nell’era della rivoluzione elettronica dei mezzi d’aggiornamento, la EBM rappresenta solo una proposta concreta e razionale per utilizzare la scienza correntemente disponibile.

Bibliografia

1. Mulrow CD. Rationale for systematic reviews. BMJ 1994; 309: 597-9.
2. Deykin D, Haines A. Promoting the use of research findings. In: Peckham M & Smith R. Scientific basis of health service. London: BMJ Publishing Group 1996: 138-49.
3. Muir Gray JA. Evidence-based Healthcare. How to make health policy and management decisions. London: Churchill Livingstone 1997.
4. Kassirer JP. The next transformation in the delivery of health care. N Engl J Med 1995; 332: 52-4.
5. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based Medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 268: 2420
6. Cartabellotta A, Montalto G, Notarbartolo A, per il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze – GIMBE. La medicina basata sulle evidenze: emerge un nuovo modello di pratica clinica. Ann It Med Int 1996; 11: 288-94.
7. Liberati A. La medicina delle prove di efficacia: utilità e limiti della evidence-based medicine.Roma: Il Pensiero Scientifico Editore 1997: 3-17.
8. Cohen L. McMaster’s pioneer in evidence-based medicine now spreading his message in England. Can Med Assoc J 1996; 154: 388-90.
9. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence-based medicine: what it is and what it isn’t . BMJ 1996; 312: 71-2.
10. Haynes RB, Hayward RS, Lomas J. Bridges between health care research evidence and clinical practice. J Am Med Inf Assoc 1995; 2: 342-50.
11. Carrington Reid M, Lachs MS, Feinstein AR. Use of methodological standards in diagnostic test research. JAMA 1995; 274: 645-51
12. Ray WA, Griffin MR, Avorn J. Evaluating drugs after their approval for clinical use. N Engl J Med 1993; 329: 2029-32.
13. Logan RL, Scott PJ. Uncertainty in clinical practice: implication for quality and costs of health care. Lancet 1996; 347: 595-8.
14. Cartabellotta A, per il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze – GIMBE. La medicina basata sulle evidenze: la risposta culturale al nuovo sistema di finanziamento degli ospedali. Epidemiol Prev 1996; 20: 301-3.
15. Marshall J. The impact of hospital library on clinical decision making: the Rochester study. Bull Med Library Assoc 1992; 80: 169-78.
16. Klein M et al. Effects of online literature searching on lenght of stay and patient care costs. Acad Med 1994; 69: 489-95.
17. Altmann DG. The scandal of poor medical research. BMJ 1994; 308: 283-4.
18. Naylor CD. Grey zones of clinical practice: some limits to evidence-based medicine. Lancet 1995; 345: 840-2.
19. Knottnerus JA, JD Geert. Medicine based evidence, a prerequisite for evidence-based medicine. BMJ 1997; 315: 1417-9.
20. Cartabellotta A, per il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze – GIMBE. Verso un’assistenza sanitaria basata sulle evidenze scientifiche: strumenti, competenze, ostacoli. Rec Prog Med 1997; 88: 435-8.
21. Haynes RB. Loose connections between peer-reviewed clinical journals and clinical practice. Ann Intern Med 1990; 113: 724-8
22. Kassirer JP, Campion EW. Peer review. Crude and understudied, but indispensable. JAMA 1994; 272: 96-7
23. Rovers JP, Janosik JE, Souney PF. Crossover comparison of drug information online database vendors: Dialog and MEDLARS. Ann Pharmacoth 1993; 27: 634-9.
24. Dickersin K, Scherer R, Lefebre C. Identifying relevant studies for systematic review. BMJ 1994; 309: 1286-91.
25. Weed LL. New connection between medical knowledge and patient care. BMJ 1997; 315: 231-5.
26. Haynes RB, McKibbon KA, Fitzgerald D, et al. How to keep up with the medical literature. How to store and retrieve articles worth keeping. Ann Intern Med 1986; 105: 978-84.
27. Smith R. What clinical information do doctor need? BMJ 1996; 313: 1062-8.
28. Stinson ER, Mueller DA. Survey of health professionals’ information habits and needs. JAMA 1980; 243: 140-3.
29. Williamson JW, German PS, Weiss R, Skinner EA, Bowes F. Health science information management and continuing education of physicians: a survey of US primary care practitioners and their opinion leaders. Ann Intern Med 1989; 110: 151-60.
30. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of metaanalyses of randomized control trials and recommendations of experts. JAMA 1992; 268: 240-8.
31. Stross JK, Harlan WR. The dissemination of new medical information. JAMA 1979; 241: 2662-4.
32. Yusuf S, Collinis R, Peto R et al. Intravenous and intracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: overview of results on mortality, reinfarction and side effects from 33 randomized trials. Eur Heart J 1985; 6: 556-85.
33. Pentecost BL. Myocardial infarction. In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrel DA, eds. Oxford Textbook of Medicine, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press 1987.
34. Cappello M, Vizzini G, Puleo A, Pagliaro L. L’integrazione della conoscenza per la soluzione di problemi clinici. MEDIC 1994; 2: 191-200.
35. Hersh WR. Information retrieval. A health care perspective. New York: Springer 1996.
36. Curley SP, Connelly DP, Rich EC. Physicians’ use of medical knowledge resources: preliminary theoretical framework and findings. Med Decis Making 1990; 10: 231-41.
37. 37. Mulrow CD. The medical review article: state of science. Ann Intern Med 1987; 106: 485-88.
38. 38. Mulrow CD, Cook DJ, Davidoff F. Systematic reviews: critical links in the great chain of evidence. Ann Intern Med 1997; 126: 389-91.
39. Pagliaro L, Cappello M, Malizia G, Puleo A, Vizzini G. La medicina delle prove di efficacia nell’assistenza al paziente individuale. In: Liberati A. La medicina delle prove di efficacia: utilità e limiti della evidence-based medicine. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore 1997: 33-56. Cfr. anche: Pagliaro L.La medicina basata sull’evidenza. Rec Prog Med 1998; 89: 109-113.
40. Rothwell PM. Can overall results of clinical trials be applied to all patients? Lancet 1995; 345: 1616-9
41. Schellevis FG, Velden J vd, Lisdonk E vd, van Eijk J ThM, van Weel C. Comorbidity of chronic diseases in general practice. J Clin Epidemiol 1993; 46: 469-73.
42. Bugeja G, Kumar A, Banerjee AK. Exclusion of elderly people from clinical research: a descriptive study of published reports. BMJ 1997; 315: 1059.
43. Gurwitz JH, Col NF, Avorn J. The exclusion of the elderly and women from clinical trials in acute myocardial infarction. JAMA 1992; 268: 1417-22.
44. Grilli R, Penna A, Liberati A. Migliorare la pratica clinica: come promuovere ed implementare linee-guida. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore 1995.
45. 45. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being mislead? Ann Intern Med 1996; 125: 605-13.
46. Cartabellotta A, Notarbartolo A, per il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze – GIMBE. Come misurare l’efficacia degli interventi preventivi. Epidemiol Prev 1997; 21: 174-9.
47. Shaughnessy AF, Slawson DC, Bennet JH. Becoming an information master: a guidebook in the medical information jungle. J Fam Pract 1994; 39: 489-99.
48. Slawson DC, Shaughnessy AF. Obtaining useful information from expert based resources. BMJ 1997; 314: 947-9.
49. Oxman AD, Sackett DL, Guyatt GH, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’ guides to the medical literature. I. How to get started. JAMA 1993; 270: 2093-5.
50. Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University. How to read clinical journals (I-V). Can Med Assoc J 1981; 124: 555-8; 703-10; 869-72; 985-90; 1156-62.
51. Haynes RB, McKibbon KA, Fitzgerald D, et al. How to keep up with the medical literature. Using the literature to solve clinical problems Ann Intern Med 1986; 105: 636-40.
52. Sackett DL, et al. Evidence-based Medicine. How to practice and teach EBM. London: Churchill Livingstone 1996.
53. Covell DG, Uman GC, Manning PR. Information needs in office practice: are they being met? Ann Intern Med 1985; 103: 596-9.
54. Richardson WS, Wilson MC, Nishikawa J, Hayward RSA. The well-built clinical question: a key to evidence-based decisions. [Editorial] ACP J Club 1995; Nov/Dec: A-12. Ann Intern Med: 123, suppl 3.
55. Cappello M, Vizzini G, Puleo A, Pagliaro L. L’integrazione della conoscenza per la soluzione di problemi clinici. MEDIC 1994; 2: 191-200.
56. Cartabellotta A, Montalto G, Notarbartolo A, per il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze – GIMBE. Efficacia ed efficienza dell’assistenza sanitaria tra vecchie e nuove metodologie: la medicina basata sulle evidenze. MEDIC 1996; 4: 209-13.
57. Haynes RB. ACP Journal Club modus operandi. [Editorial] ACP J Club l991; Nov-Dec: A14. Ann Intern Med. vol 115, suppl 3).
58. Davidoff F, Haynes B, Sackett D, Smith R.. Evidence based medicine. BMJ 1995; 310: 1085-6.
59. Sackett DL….so little time, and… Evidence-based Medicine [EBM Notebook]. 1997; 2:39.
60. Mulrow CD, Cook DJ, Davidoff F. Systematic Reviews: critical links in the great chain of evidence. Ann Intern Med 1997; 126: 389-91.
61. Egger M, Smith GD. Meta-analysis: potential and promise. BMJ 1997; 315: 1371-4.
62. Cartabellotta A, Minella C, Bevilacqua L, per il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze – GIMBE. Le revisioni sistematiche: un nuovo strumento per la pratica clinica, la formazione permanente e le decisioni di politica sanitaria. Recenti Prog Med 1998; 89: (in corso di stampa).
63. Chalmers I. The Cochrane Collaboration: preparing, maintaning, and disseminating systematic reviews of the effects of health care. Ann N Y Acad Sci 1993; 703: 156-63.
64. Institute of Medicine. Guidelines for clinical practice: From Development to Use. Washington: National Academic Press 1992.
65. Cartabellotta A, Montalto G, Notarbartolo A, per il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze – GIMBE. Livelli di evidenza scientifica e forza delle raccomandazioni cliniche: dai trials alle linee-guida. Rec Prog Med 1997; 88: 342-7.
66. Worral G, Chaulk P, Freake D. The effects of clinical practice guidelines on patients outcomes in primary care: a systematic reviews. Can Med Assoc J 1997; 156: 1705-12.
67. Grimshaw JM, Russel IT. Effects of clinical guidelines on medical practice: a systematic reviews of rigorous evaluation. Lancet 1993; 342: 1317-22.
68. Hayward RSA. Clinical practice guidelines on trial. Can Med Assoc J 1997; 156: 1725-7.
69. Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Mattews DR. Publication bias in medical research. Lancet 1991; 337:867-72.
70. Dickersin K. Why register clinical trials?–Revisited. Control Clin Trials 1992; 13: 170-7.
71. Horton R. Medical Editors Trial Amnesty. Lancet 1997; 350: 756.
72. Cook DJ, Guyatt GH, Ryan G, Clifton J, Buckingham L, Willan A, McIlroy W, Oxman AD. Should unpublished data be included in meta-analyses? Current convictions and controversies. JAMA 1993; 269: 2749-53.
73. Haynes RB, Wilczynski NL, McKibbon KA, Walker CJ, Sinclair JC. Developing optimal search strategies for detecting clinically sound studies in MEDLINE. J Am Med Inform Assoc 1994; 1: 44758.
74. Kenny NP. Does good science make good medicine? Incorporating evidence into practice is complicaded by fact that clinical practice is as much art as science. Can Med Assoc J 1997; 157: 336.
75. Haynes RB, Johnson ME, McKibbon KA, Walker CJ. A randomized controlled trial of a program to for enhance clinical use of MEDLINE. Online J Curr Clin Trials 1993; document No. 56.
76. Davis DA, Thomson MA, Oxman AD, Haynes RB. Changing physicians performance: a systematic review of the effect of continuing medical education strategies. JAMA 1995; 274: 700-5.
77. Association of Professors of Medicine. Evidence-based Medicine: a powerful educational tool for clerkship education. Am J Med 1997; 102: 427-32.
78. Shuchman M. Evidence-based medicine debated. Lancet 1996; 347: 1396.
79. Haynes RB, Sackett DL, Gray JM, Cook DJ, Guyatt GH. Transferring evidence from research into practice: 1. The role of clinical care research evidence in clinical decisions [Editorial]. ACP J Club 1996; 125 (Suppl 3): A14-A16.
80. Greenhalgh T. How to read a paper. London: BMJ Publishing Group, 1997: 3.