La letteratura medica di qualità e le banche dati bibliografiche più affidabili − dalla Cochrane Library a Clinical evidence − sono accessibili dai medici italiani “a macchia di leopardo”, con molte disomogeneità a livello nazionale. Ritiene che questo possa costituire un problema volendo garantire un’assistenza sanitaria coerente su tutto il territorio?

Credo che sia pericoloso fare discorsi generici, senza distinguere tra le varie situazioni. Nel contesto che conosco meglio, l’oncologia, l’evoluzione delle conoscenze è così rapida da farmi pensare che strumenti come la Cochrane Library e Clinical Evidence siano di utilità modesta. Per assurdo, linee guida specialistiche di qualità molto inferiore ma sicuramente più aggiornate e più vicine alle esigenze dello specialista sono molto più utili. Per confermare questo mio pregiudizio, ho consultato BMJ Clinical Evidence sul carcinoma polmonare metastatico: non ho trovato nessuna informazione minimamente pertinente rispetto alle problematiche più attuali con cui si deve confrontare oggi l’oncologo, come ad esempio la collocazione e l’utilizzo dell’immunoterapia che sta rivoluzionando tutte le prospettive ma ha implicazioni enormi sul piano economico. Vorrei aggiungere che, confrontandomi molto con oncologi di varie età e afferenze, non ho l’impressione di una carenza di accesso alle informazioni; il rischio semmai è quello di un bombardamento di informazioni parziali da parte dell’industria farmaceutica, che però la maggioranza degli oncologi mi sembra in grado di filtrare e integrare con sempre maggiore intelligenza e capacità critica. D’altra parte, con la crescente specializzazione per apparato o organo, gli studi rilevanti per il singolo oncologo sono relativamente pochi, sono di solito pubblicati su riviste di prima o seconda fascia e i risultati sono continuamente discussi − spesso criticamente − in varie occasioni, anche da relatori indipendenti. C’è infine da aggiungere che i vincoli prescrittivi sui nuovi farmaci sono tali da costruire una gabbia all’interno della quale i pochi gradi di libertà per l’oncologo medico sono rappresentati spesso dalla scelta tra regimi basati su farmaci tradizionali, di efficacia confrontabile.

Piuttosto l’oncologo si trova ad affrontare problemi di grande complessità nel trasferire le conoscenze alla decisione sul percorso clinico nei casi individuali, dove si deve scontrare anche con i veri determinanti della disomogeneità dell’assistenza oncologica su tutto il territorio. Tale disomogeneità esiste, ma personalmente non la vedo legata a carenze di cultura o a difficoltà di accesso alle informazioni: sono molto più importanti altri problemi, come le difficoltà organizzative, la disponibilità di risorse multidisciplinari, la possibilità di un accesso tempestivo a tecnologie diagnostiche o terapeutiche o al supporto di super-specialisti (ad esempio, patologi o chirurghi specializzati). La risposta che le regioni stanno dando a questi problemi è la Rete oncologica regionale che, pur con modelli organizzativi molto eterogenei e in certi casi criticabili, può rappresentare la migliore risposta anche per le necessità di formazione e aggiornamento degli operatori. Non mi esprimo sulle altre realtà specialistiche o su quella generalista perché non le conosco a sufficienza.

La pubblicazione di una serie di approfondimenti sullo spreco nel settore della ricerca clinica da parte del Lancet ha fatto molto discutere. A suo giudizio e “at a glance”, può esser vero che 2/3 delle risorse investite in ricerca clinica siano sprecate?

Definire cos’è lo spreco nella ricerca clinica è un’impresa quasi disperata. Ad esempio, gli studi ministeriali sulla terapia Di Bella di quasi vent’anni fa potrebbero essere considerati uno spreco, dal momento che i risultati erano facilmente prevedibili, mentre a mio avviso sono stati molto importanti perché hanno rappresentato uno spartiacque nella storia dell’oncologia italiana (dove già avevamo avuto il siero di Bonifacio, il vaccino BCG, l’UK101, eccetera), fermando una pericolosa deriva culturale e favorendo la crescita nella comunità oncologica di nuove consapevolezze, sia nei confronti dei pazienti sia in termini di rigore scientifico e metodologico. In realtà, credo che la ricerca clinica sia molto più importante per la formazione dei clinici coinvolti che per i suoi risultati: la ricerca clinica nasce dai quesiti che ci dobbiamo porre sull’utilità e adeguatezza di quello che facciamo con i pazienti, ci insegna a valutare criticamente le varie teorie e opinioni (incluse le nostre) e i dati che ci vengono presentati, ci costringe a confrontare i nostri comportamenti con i migliori standard di qualità nazionali e internazionali. Di conseguenza le uniche discriminanti dovrebbero essere la trasparenza degli obiettivi, l’onestà intellettuale e materiale di quelli che la progettano e la conducono, e il confronto coi pari in un ambito più ampio possibile (se possibile internazionale). Queste condizioni sono il fattore necessario e sufficiente per combattere l’autoreferenzialità, prevenire la ricerca futile e migliorare progressivamente, proprio attraverso l’impegno in ricerca, la qualità e la rilevanza degli studi che si promuovono: perfino studi di scarsa rilevanza o qualità possono essere utili per avvicinare un clinico o un gruppo alla vera ricerca di qualità, se le motivazioni sono quelle giuste. Ovviamente, queste condizioni si realizzano molto più efficacemente in un contesto di ricerca spontanea (non mi piace il termine accademica) che in quella sponsorizzata (che ha comunque molti effetti positivi, di cui un giorno sarebbe utile discutere senza pregiudizi), ed è per questo che si ritorna sempre ai due problemi, indipendenti ma collegati: il finanziamento della ricerca clinica e l’agenda della ricerca clinica nazionale e internazionale (chi la decide? chi la controlla?).

Secondo alcune voci particolarmente severe, se uno studio non porta risultati l’investimento è stato sprecato. Davvero giungere a risultati negativi equivale sempre a uno spreco di risorse?

Distinguiamo tra uno studio che non ha portato risultati (per insufficiente arruolamento, per scadente qualità clinica, per eccessivo numero di persi al follow-up, ecc.) e quindi come tale è un fallimento, e uno studio che ha dato il risultato atteso, cioè la risposta a un quesito clinico, e che quindi deve essere considerato un successo, qualunque sia questa risposta. A questo proposito, vorrei aggiungere un’annotazione relativa a una stupidaggine che si sente ripetere − anche in ambienti qualificati − relativa alla necessità che i risultati degli studi clinici siano tradotti in prodotti (protocolli, linee guida) utilizzabili nel sistema sanitario che li ha generati e che questo rappresenti l’indicatore del loro successo: con pochissime eccezioni (es. studi di appropriatezza comportamentale o prescrittiva, alcune sperimentazioni organizzative) il destinatario di uno studio clinico dovrebbe essere la comunità scientifica internazionale, affinché ne inglobi i risultati nel patrimonio conoscitivo collettivo per renderli fruibili a tutti i suoi membri, in forma grezza (articoli scientifici, database), elaborata (revisioni sistematiche, meta-analisi) o critica (linea guida). Questa è la sostanza dell’evidence based medicine.

Un’ultima osservazione: il fondamento etico di ogni studio randomizzato è l’equipoise, cioè l’eguale probabilità di beneficio e di danno nelle due braccia. Se risultati degli studi randomizzati fossero positivi con una frequenza elevata, questo implicherebbe che − in media − i pazienti assegnati al braccio di controllo sono sfavoriti e che quindi, nel loro complesso, gli studi randomizzati non sono etici.

L’analisi di Sir Chalmers e di Paul Glasziou sul Lancet puntano il dito anche sulla mancata pubblicazione dei risultati di numerose ricerche. Crede che “tutto” vada comunque pubblicato o, in certi casi, sia accettabile che alcuni studi di importanza secondaria possano anche essere solo resi disponibili in forma diversa dalla classica pubblicazione accademica?

Anche in questo caso, credo che il problema sia molto diverso se si parla di studi sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci o di dispositivi medici, oppure di studi clinici di tipo diagnostico o anche chirurgico. Per i nuovi farmaci le sperimentazioni cliniche sono in genere essere tracciabili perché passano dai comitati etici e dovrebbero essere registrate negli appositi archivi. Tra l’altro, modernamente ogni nuovo farmaco viene sperimentato in una specifica condizione clinica in pochi studi internazionali, uno o due, o raramente tre, tutti conosciuti dagli addetti ai lavori. Poi succede che uno studio non venga pubblicato per anni dopo la sua conclusione, ma questo fatto è quasi sempre noto e valutato con sospetto. Per le sperimentazioni su dispositivi medici la situazione è più fluida, anche se dovrebbe esserci lo stesso vincolo del passaggio in comitato etico, perché in Europa la mancanza di un filtro registrativo da parte dell’Ema rende meno stringenti i requisiti di tracciabilità. La situazione è ancora meno regolata per gli studi non terapeutici o chirurgici, dove spesso è molto labile il confine tra studio pilota, sperimentazione di efficacia e studio osservazionale.

Resto però convinto che, riciclando una frase di Giuseppe Traversa, “non esista un tesoro nascosto”: per la maggior parte gli studi clinici non pubblicati sono di qualità metodologica e clinica così scadente da renderli irrilevanti, mentre gli studi di qualità − negativi e positivi − arrivano quasi sempre alla pubblicazione su una rivista almeno di medio livello. C’è poi da dire che con la proliferazione di giornali scientifici a pagamento, qualsiasi studio può essere pubblicato (basta qualche centinaio di euro), per cui più che per il pubblication bias ci si dovrebbe preoccupare di evitare che i molti studi e “meta-analisi” di bassa qualità che affollano le nostre ricerche bibliografiche influenzino le valutazioni complessive.

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